Nature 新作专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿应当用更为重要十分困难历年来谈到为我们呈现了在从前的 2018 年里面所夺得的更为重要十分困难，在这些短文里面，该应当用的主要专家描述了他们挑选出新的本历年来 3-5 项更为重要十分困难，简述了它们的临床影响，以及对意味著和未来研究者的影响。

该历年来谈到在线发表于风湿应当用权威学报 Nature Reviews Rheumatology（影响因子 IF：15.661）上，小编将带您充分体现风湿应当用前沿十分困难的精彩内容。

1-腹水的防治和用药

2018 年，腹水发作的用药夺得了重大十分困难，出新现了一种原先由护士主导的提高小鼠排泄的管理方法有，并有论据说明别嘌呤醇也许比非布司他具有更好的心肾脏安全性。

更为重要十分困难：

以护士为主导的护理可以改善腹水心血管癌症的治果，而且具有费用效益 1

非布司他在腹水和心肾脏癌症心血管癌症里面应当谨慎使用 2

IL-1β胺马修单防可以防治腹水发作而不改变小鼠排泄水平 3

腹水的管理劝告

编号

推荐对此

1

卫生人员需备有卫生就其反馈，做好心血管癌症教育工作

卫生人员使用风湿学会小鼠排泄劝告来进行达标用药，进而备有有效的腹水管理

解决心血管癌症对癌症的看法，并向他们备有有关腹水的政治性、诱因、关联、后果和用药方案的反馈

2

评估腹水的严重持续性和并发症

腹水的严重持续性可以通过腹水盆的假定或影像学上的侵蚀来评估

对心血管癌症、糖尿病、慢性肾脏癌症、心肾脏癌症、肥胖等共病应当来进行筛查和适当用药

3

设定小鼠排泄酸度的最大限度

一般心血管癌症 6u2009mg/dl

腹水盆腹水、侵蚀性腹水心血管癌症 5 mg/dl

4

开始降排泄用药

根据假定的并发症选取提高排泄用药和起始用药的静脉注射

使用别嘌呤醇作为三线用药

非布司他用药同时假定心肾脏癌症的心血管癌症需要谨慎

确保心血管癌症对也许在开始提高排泄用药期间频繁遭遇的腹水发作有防治措施，有防治腹水发作的月所

5

天气预报小鼠排泄和溶液排泄用药以达到最大限度

每月天气预报小鼠排泄，直到达到最大限度

频繁的随访心血管癌症也许最大限度坚持用药

确保降排泄用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜代谢是 RA 潜在的抗病毒用药种系统对

即使如此细胞膜代谢以前是生若无化学的前沿，但在从前的十年里面，我们逐渐坚信细胞膜生若无能量学在调节特异性细胞膜功能性方面的重要性。2018 年的的系统研究者已经强调细胞膜代谢是类风湿病症的潜在用药各种因素。

如何通过人体内来调控炎症的呢？前面我们来看类风湿病症 (RA) 里面细胞膜代谢调节基质和特异性细胞膜的炎症反复，如下示意图上图。己糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节成纤维细胞膜样滑膜细胞膜的侵袭性。通过丙酸抗原 GPR91 释放出新的丙酸诱导内皮细胞膜的肾脏聚合，通过低氧诱导因子 1α(HIF1α) 调节肾脏内皮生长因子 (VEGF) 聚合。单核特异性细胞膜里面灭活糖原合成酶激酶 3β(GSK3β) 导致糖酵解和氧化腺苷减低，小分子聚合减低，核糖体酸度梯度减低，核糖体就其膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要十分困难：

成纤维细胞膜样滑膜细胞膜超糖酵解，隐含大量己糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其侵袭表标准型；阻绝 HK2 是一种原先用药策略 1

通过丙酸抗原 GPR91 摄取的丙酸诱导内皮细胞膜的肾脏聚合表标准型，通过低氧诱导因子 1α介导肾脏内皮生长因子分泌，导致移入、侵袭和肾脏长成减低 2

在类风湿性病症和十二指肠癌症里面，糖原合成酶激酶 3β种系统对介导意味着内质网到核糖体运矿物质，特异性细胞膜的代谢活动减低 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病的系统里面微生若无组的作用

系统对地疾患（SLE）是多心脏自身特异性癌症的体现，它是由宿主防御种系统对的过度活化和对最必需的生命都是由部分的特异性识别招致。在 2018 年，消化系统对特异性和候选病原体的痉挛崛起成为 SLE 发病的系统里面核心内容的更为重要十分困难。

更为重要十分困难：

在狼疮易感小鼠和系统对地疾患 (SLE) 心血管癌症亚群里面，病原体从腹腔转回到肾脏，也许驱动酪一氧化氮酸就其性状的隐含和自身特异性球酶的显现出新 1

对核糖体 Ro60 的原始细菌共栖同源若无来进行特异性叫停，可使易感幼体显现出新生理自身特异性和癌症就其的自身特异性 2

与干燥综合征心血管癌症相似，SLE 心血管癌症消化系统对病原体多样性受限制；正因如此，这4组心血管癌症的舌头病原体都是由有很大差异 3

前面是也许招致 SLE 发病的致病生若无的系统示意示意图：在心理健康人群里面，消化系统对屏障已为存，由多种若无种都是由的消化系统对病原体处于动态平衡状态。遭遇明显的系统对地疾患 (SLE) 也许与消化系统对病原体多样性受限制和消化系统对屏障毁损有关，从而导致许多不同的病原体就其的特异性痉挛。细菌转回到引流淋巴结和肾脏可导致芳基烃抗原 (AhR) 系统对的激活、I 标准型酪一氧化氮酸 (IFN) 就其性状的隐含减低以及自身特异性球酶的显现出新。早期消化系统对定植形成 B 细胞膜戈，并且最大限度微生若无群若无种的平衡和对涉及自身特异性发病内源性的人类自身防原的细菌直向同源若无的危险性。受伤害于细菌直系同源若无可以引发自身特异性球酶（例如核糖核酶 Ro60）的显现出新。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 胺来优化用药

Wnt 瞬时作用做种系统对是在此之前用做骨质疏松症的合成代谢治疗的最大限度。2018 年的研究者揭示了更多关于内源性控制 Wnt 就其瞬时作用做的反馈，包括天然 Wnt 消除的系统和原先合成代谢瞬时通路，可以用来克服意味著用药带来的终究。

更为重要十分困难：

内源性 Wnt 胺在骨里面的降至，这也许是防硬化酶治疗的合成代谢作用的平台期诱因，也也许是防 Dickkopf 就其酶 1 治疗的可用功效的诱因 1-2

Wnt1 瞬时通路也许是一种原先高密度脂酶抗原就其酶 5 (LRP5) 独立的合成代谢种系统对 3

以前忽视鞘一氧化氮醇-1-过氧是衍生物因子，现在也许是防释放出新用药的各种因素 4

针对经典 Wnt 瞬时作用做的治疗带来的终究有很多：针对高密度脂酶抗原就其酶 5 (LRP5) 介导的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的防硬化剂用药的初始静脉注射虽然是合成代谢的，但会引发天然 Wnt 胺的降至，并在更进一步相同静脉注射的用药里面被放大。随着整整的流逝，这种降至消除了用药的合成代谢作用，导致「用药平台」。2018 年断定了就其联 Wnt 瞬时转导和鞘一氧化氮醇-1-过氧瞬时种系统对在内的合成（或半合成）瞬时种系统对。这些种系统对是否受到天然 Wnt 胺降至的限制已为不清楚。击溃 Wnt 胺降至的其他方法有是阻绝多种胺或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选取性 JAK 胺时代背景的到来

Janus 激酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量细胞膜因子抗病毒下游瞬时作用做，可有效用药自身特异性性癌症和风湿性癌症。现在已经研发出新原先 JAK 胺，可以选取性消除幼体 JAK 细胞膜种系统对，拥有更窄细胞膜因子谱，但这些胺与现有药若无相比如何？

更为重要十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 选取性胺，在银屑病病症的用药里面显著，且很难意想不到的安全性情况 1

非甾体类防炎药有罪的强直性脊柱炎心血管癌症转用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期动物模型证明选取性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的必要性 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇